Une nouvelle cible génétique pour les traitements contre la maladie d’Alzheimer

Le Neuro sera le seul site au Québec à mener un essai clinique visant à désactiver l’APOE4, une variante génétique qui augmente considérablement le risque de développer la maladie

26  janvier 2026 |   par Sophie Lorenzo

« Au cours de la dernière décennie, la recherche s’est concentrée sur la réduction des protéines tau et bêta-amyloïde afin de ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer, avec des résultats intéressants mais insuffisants. Nous disposons maintenant de la technologie qui nous permet d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques et de cibler le principal facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer courante : la variante du gène APOE4. C’est très excitant », explique Simon Ducharme, MD, neuropsychiatre au Neuro (Institut-Hôpital neurologique de Montréal).

Dès ce printemps, l’Unité de recherche clinique du Neuro (Neuro CRU) sera le seul centre de recherche au Québec à mener un essai clinique évaluant une thérapie par ARN interférence (ARNi)  qui vise à bloquer la variante génétique APOE4. Cet essai sera parmi la première poignée de sites d’essai cliniques au monde à étudier cette nouvelle approche pour ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer.

Quand les gènes changent la donne

Pour chaque gène de notre code génétique, nous héritons de deux allèles – un de chaque parent – ​​qui déterminent des caractéristiques distinctes, comme la couleur de nos yeux, notre groupe sanguin et notre risque de développer certaines maladies.

Les allèles peuvent également présenter des variations dans le risque de développer une maladie. Donc certaines personnes héritent de variants comme l’APOE2, qui peut protéger contre la maladie d’Alzheimer, ou l’APOE4, qui peut augmenter leurs risques de développer la maladie.

« Si vous possédez un allèle APOE4, votre risque de développer la maladie d’Alzheimerest doublé. Si vous en possédez deux, ce risque est 10 fois supérieur à la moyenne. Environ 15 à 20 % des personnes chez qui la maladie d’Alzheimer est diagnostiquée sont porteuses de deux allèles APOE4 », souligne Ducharme.

La Société Alzheimer du Canada insiste sur le fait que la maladie d’Alzheimer est causée par une combinaison complexe de facteurs génétiques, environnementaux et liés au mode de vie. Comme la plupart des 70 gènes connus pour influencer le risque de maladie d’Alzheimer, les variants de l’APOE ne causent pas directement la maladie, même s’ils peuvent nous rendre plus susceptibles de la développer. 

Désactiver le mécanisme

Le gène APOE fournit les instructions nécessaires à la synthèse d’une protéine appelée apolipoprotéine E. Le problème est que la variante APOE4 du gène produit une protéine qui perturberait le métabolisme neuronal et serait associée à une moindre efficacité dans la dégradation des plaques amyloïdes dans le cerveau, entraînant une accumulation accrue de ces plaques, laquelle est liée à la maladie d’Alzheimer. Elle accroît également l’inflammation dans le cerveau et entrave la réparation des neurones — cellules responsables de la transmission des signaux dans le cerveau.

Le gène APOE fournit le code nécessaire pour la production d’apolipoprotéine E, mais ce processus nécessite l’intervention d’un intermédiaire : l’ARN messager (ARNm) produit par notre corps.

Le traitement potentiel qui sera étudié lors de l’essai clinique ciblera l’ARNm à l’aide d’un oligonucléotide antisens (ASO), une petite molécule conçue pour se lier à l’ARNm associé à l’APOE et bloquer la production de la protéine.

« C’est comme avoir les plans architecturaux pour la construction d’une maison, mais empêcher l’entrepreneur de commencer les travaux », explique-t-il.

Intervention précoce, nouvelles combinaisons

Si cet essai de phase 1 donne des résultats prometteurs, ce nouveau traitement potentiel pourrait être administré dès les premiers stades de la maladie afin de réduire la production d’apolipoprotéine et ainsi ralentir, voire stopper, la progression pathologique de la maladie.

« Nous disposons maintenant d’un traitement qui contribue à réduire les plaques amyloïdes et à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer d’environ 30 %. Il existe encore une marge de progression importante. C’est très prometteur de pouvoir enfin cibler un nouveau mécanisme de la maladie. Ça pourrait nous amener à combiner des thérapies pour agir sur différents éléments à l’origine des changements pathologiques de la maladie d’Alzheimer », conclut Ducharme.

Pour plus d’information, communiquer avec l’équipe des essais neurocognitifs du Neuro :

neurocog-cru.neuro@mcgill.ca; (514) 398-5500; cru.mcgill.ca/fr/ad_fr.